Gdzie został zatwierdzony Ketas (ibudilast)?

Ketas (ibudilast) został zatwierdzony do leczenia pacjentów z astmą oskrzelową i zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi przez: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japonia, maj 1989 r.

Ibudilast uzyskał oznaczenie leku sierocego w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) przez Europejską Agencję Medyczną (EMA), Unia Europejska, w dniu 12 grudnia 2016 r. oraz przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), USA, w dniu 10 czerwca 2016 r. Uwaga: Oznacza to, że lek nie został zatwierdzony przez EMA lub FDA, ale ze względu na ciężkość schorzenia, brak alternatywnych metod diagnozowania, zapobiegania lub leczenia lub rzadkość występowania schorzenia, lek jest traktowany ze szczególną uwagą przez agencje regulacyjne.

Próby kliniczne

Zaburzenia naczyniowe Cerebrovascularne

Farmaceutycznych i Urządzeń Medycznych (PMDA), Japonia, zatwierdzenia Ketas (ibudilast) w zaburzeniach naczyniowo-mózgowych, w szczególności poprawy zawrotów głowy u pacjentów z następstwami zawału mózgu, było oparte na podwójnie ślepym badaniu klinicznym

W tym badaniu ten produkt lub placebo podawano pacjentom przez 8 tygodni po wstępnym okresie obserwacji wynoszącym 4 tygodnie. W okresie obserwacji podano placebo i usunięto z badania pacjentów, którzy nie stosowali się do zaleceń lub nie mieli żadnych objawów.

Wyniki

Głównym mierzonym wynikiem była poprawa zawrotów głowy. Ketas (ibudilast) zaobserwował lepsze wyniki niż placebo w zakresie mierzonego wyniku. Wskaźnik poprawy w zakresie zawrotów głowy wynosił:

- 50,0% (47/94) dla Ibudilast

- 18,7% (20/107) dla placebo

Astma oskrzelowa

Zatwierdzenie przez Japońską Agencję ds. Leków i Urządzeń Medycznych (PMDA) produktu Ketas (ibudilast) do stosowania w astmie oskrzelowej było oparte na badaniach klinicznych, w tym na badaniu z podwójnie ślepą próbą.

Wyniki

Mierzonym wynikiem skuteczności był stopień poprawy: od umiarkowanej do znacznej i od niewielkiej do znacznej. W badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą wykazano, że lek Ketas (ibudilast) jest skuteczny w leczeniu astmy oskrzelowej. Wskaźnik poprawy (%) wynosił:

Razem

- 41,4% umiarkowane do zaznaczonych

- 73,4% nieznacznie do zaznaczenia

ALS

Wpływ ibudilast na pacjentów z ALS był oceniany w modelach eksperymentalnych. W momencie przyznania oznaczenia jako sierocy produkt leczniczy trwały badania kliniczne.

Referencje:

Charakterystyka Produktu Leczniczego [PMDA]: Ketas (ibudilast) [PDF], Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd, maj 2013.

EMA Orphan Designation: ibudilast. www.EMA.europa.eu, 12/12/2016.

Orphan Designation: ibudilast. www.accessdata.fda.gov, 10/06/2016.

Orphan Designation, www.ema.europa.eu, cytowany w dniu 15/06/2018 r.

Wyznaczenie sierocego narkotyku, www.fda.gov, cytowany w dniu 15/06/2018.

Co to jest Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid)?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) jest związkiem pierwotnie zatwierdzonym do leczenia chorób wątroby, chociaż badania sugerują, że może mieć szersze zastosowanie, które obejmuje leczenie stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Tauroursodeoxycholic acid jest koniugatem kwasu żółciowego z tauryną, pochodzącym z kwasu ursodeoksycholowego. Kwas żółciowy jest wytwarzany przez wątrobę i przechowywany w pęcherzyku żółciowym i pomaga w trawieniu. Pełni on rolę ludzkiego metabolitu, środka przeciwzapalnego, środka neuroprotekcyjnego, inhibitora apoptozy, środka kardioprotekcyjnego i środka zachowującego gęstość kości.

Gdzie został zatwierdzony Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid)?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) jest zatwierdzony we Włoszech do leczenia chorób wątroby. Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) nie jest zatwierdzony do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), ale otrzymał oznaczenie sieroce dla ALS od Europejskiej Agencji Leków (EMA) (UE, luty 2017).

Referencje:

Public summary of opinion on orphan designation [EMA]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) [PDF], Bruschettini s.r.l., cited on March 2017.

Atto Completo [włoskie Ministerstwo Zdrowia]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid), cytowany w listopadzie 2003 r.

Gdzie został zatwierdzony Tonil (clenbuterol)?

Lek Tonil (clenbuterol) został zatwierdzony do leczenia pacjentów z astmą oskrzelową, przewlekłym zapaleniem oskrzeli, rozedmą płuc, ostrym zapaleniem oskrzeli lub wysiłkowym nietrzymaniem moczu przez: The Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA), Japonia.

Należy pamiętać, że ten lek mógł być również zatwierdzony w innych regionach niż te, które zostały wymienione. Jeśli masz pytanie dotyczące zatwierdzenia tego leku w danym kraju, skontaktuj się z naszym zespołem wsparcia technicznego.

Próby kliniczne

Zaburzenia oddychania

Skuteczność leku Tonil (clenbuterol) badano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentów z astmą oskrzelową z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Pacjenci byli leczeni albo 40 mcg clenbuterol albo placebo.

Wyniki

Głównym wynikiem skuteczności była czynność płuc. Płuca pacjentów leczonych clenbuterol wykazywały większe rozszerzenie oskrzeli. Efekty uboczne leku były minimalne.

Amyotroficzne stwardnienie boczne (ALS)

Wpływ clenbuterol na funkcjonowanie mięśni był badany w różnych próbach klinicznych.

Uwaga: Lek Tonil (clenbuterol) nie został jeszcze zatwierdzony do leczenia ALS. Neurolodzy czasami przepisują lek Tonil (clenbuterol) w leczeniu off-label u osób cierpiących na ALS.

W badaniu (badanie A), w którym wzięło udział 20 zdrowych uczestników, badano wpływ clenbuterol na siłę mięśni przed i po operacji kolana. Uczestnicy otrzymywali przez 4 tygodnie albo clenbuterol albo placebo.

W innym badaniu (badanie B) z udziałem 14 pacjentów z ALS, którzy byli już leczeni riluzole, badano bezpieczeństwo i skuteczność clenbuterol. Pacjentom podawano 20 mcg preparatu clenbuterol trzy razy dziennie przez sześć miesięcy.

Wyniki

Głównymi wynikami skuteczności w badaniu A były szybkość powrotu do zdrowia operowanej nogi (jak szybko noga odzyskała sprawność) oraz siła mięśni nieoperowanej nogi. Badacze zasugerowali, że clenbuterol ma potencjał terapeutyczny w leczeniu schorzeń powodujących zanik mięśni.

Operowana noga u uczestników otrzymujących leczenie clenbuterol szybciej wracała do zdrowia. Mięsień podkolanowy nieoperowanej nogi tych pacjentów wykazywał zwiększoną siłę po 6 tygodniach. Jednak pod względem siły bezwzględnej różnice nie były znaczące pomiędzy obiema grupami.

W badaniu B głównymi wynikami skuteczności były wyniki Myometer i medyczne centrum badawcze (MRC) dla kończyn górnych i dolnych, które są skalami używanymi do pomiaru siły mięśniowej części ciała. Innym wynikiem była średnia wymuszona pojemność życiowa (FVC), będąca miarą funkcji płuc.

Clenbuterol znacząco poprawił wynik Myometer, zarówno dla kończyn górnych (20% w ciągu 3 miesięcy i 23% w ciągu 6 miesięcy), jak i dla kończyn dolnych (22% w ciągu 3 miesięcy i 27% w ciągu 6 miesięcy). Wynik MRC wykazywał tendencję do poprawy, ale nie było to istotne statystycznie. Wynik FVC wykazywał tendencję do poprawy w ciągu 3 miesięcy (5%) i był istotny w ciągu 6 miesięcy (10%).

Pomimo tej poprawy, wynik w skali ALS-Functional Rating Scale nie zmienił się po 3 lub 6 miesiącach.

Obecnie trwające badanie kliniczne bada bezpieczeństwo i tolerancję leku clenbuterol (przyjmowanego doustnie) u pacjentów z ALS. Badanie to ocenia również wpływ leczenia clenbuterol na funkcje motoryczne.

Referencje:

A Trial of Clenbuterol in Bronchial Asthma, Anderson G, Thorax, 1977

Clenbuterol, agonista β-adrenoreceptorów, zwiększa względną siłę mięśni u pacjentów ortopedycznych, Maltin CA, Clin Sci (Lond), 1993.

Pilotażowe badanie z clenbuterol w stwardnieniu zanikowym bocznym, Sorarù G, Journal of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Jul 2009.

Recenzja: β2-Adrenoceptory agonistów jako nowe, bezpieczne i potencjalnie skuteczne metody leczenia stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), Bartus RT, Neurobiologia choroby, styczeń 2016 r.

Clenbuterol on Motor Function in Individuals With Amyotrophic Lateral Sclerosis, Clinical Trial NCT04245709, cited on Oct 21, 2020

Gdzie został zatwierdzony Ammonaps (sodium phenylbutyrate)?

Ammonaps (sodium phenylbutyrate) został zatwierdzony do leczenia zaburzeń cyklu mocznikowego obejmujących niedobory przez: Food and Drug Administration (FDA), USA, w dniu 13 maja 1995 r., pod nazwą handlową Buphenyl; European Medicines Agency (EMA), Europa, w dniu 8 grudnia 1999 r.; The Therapeutic Goods Administration (TGA), Australia, w dniu 19 maja 2017 r., pod nazwą handlową Pheburane.

Należy pamiętać, że ten lek mógł być również zatwierdzony w innych regionach niż te, które zostały wymienione. Jeśli masz pytanie dotyczące zatwierdzenia tego leku w danym kraju, skontaktuj się z naszym zespołem wsparcia technicznego.

Próby kliniczne

Zaburzenia cyklu mocznikowego

Żywności i Leków (Food and Drugs Administration, FDA) oraz Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) zatwierdziły lek Ammonaps (sodium phenylbutyrate) na podstawie danych z badania klinicznego obejmującego 82 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy byli leczeni lekiem sodium phenylbutyrate. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej innych metod leczenia swojej choroby.

Wyniki

Głównym rezultatem skuteczności było przeżycie pacjenta. W badaniu mierzono także liczbę epizodów hiperamonemicznych (okresy bardzo wysokiego poziomu amoniaku we krwi), rozwój poznawczy (rozwój zdolności myślenia, uczenia się i zapamiętywania), wzrost oraz poziom amoniaku we krwi i glutaminy.

Amyotroficzne stwardnienie boczne (ALS)

Wpływ clenbuterol na funkcjonowanie mięśni był badany w różnych próbach klinicznych.

Uwaga: sodium phenylbutyrate nie został jeszcze zatwierdzony do leczenia ALS. Neurolodzy czasami przepisują Ammonaps w leczeniu off-label u osób cierpiących na ALS.

W badaniu fazy 2 (NCT00107770), w którym uczestniczyło 40 pacjentów z ALS, badano bezpieczeństwo stosowania sodium phenylbutyrate. Pacjenci otrzymywali sodium phenylbutyrate przez 20 tygodni.

W badaniu fazy 2 CENTAUR (NCT03127514) badano skuteczność sodium phenylbutyrate (PB) w połączeniu z taurykursodiolem (TUDCA). W badaniu 89 uczestników zostało losowo przydzielonych do otrzymywania 3g PB i 1g TUDCA dwa razy dziennie przez 24 tygodnie, podczas gdy 48 uczestników otrzymywało placebo.[3] Większość uczestników (77%) badania otrzymywało zatwierdzoną terapię ALS (riluzole, edaravone, lub obie) podczas i/lub przed rozpoczęciem badania.

90 pacjentów biorących udział w badaniu CENTAUR wzięło udział w otwartym badaniu nad przedłużeniem terminu przyjmowania PB/TUDCA na okres do 30 miesięcy.

Wyniki

Głównym wskaźnikiem badania fazy 2 była tolerancja.[2] Badanie wykazało, że sodium phenylbutyrate był dobrze tolerowany.

Głównym wynikiem badania CENTAURA była ocena skali ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) (od 0 do 48, przy czym wyższa ocena wskazywała na lepszą funkcję).[3] Wyniki wykazały, że leczenie PB/TUDCA ma zarówno korzyści funkcjonalne, jak i przeżywalność w ALS w porównaniu z placebo.

Pacjenci, którzy otrzymali placebo zmniejszali się o ±1,66 punktu miesięcznie. Pacjenci, którzy otrzymywali PB/TUDCA, spadali o 1,24 punktu (różnica 0,42 punktu lub 25% spowolnienie tempa progresji). Po 24 tygodniach leczenia bezwzględna średnia różnica ALSFRS-R pomiędzy grupami leczonymi wynosiła 2,3 punktu.[4] Analizy wykazały, że efekt leczenia był niezależny od tego, czy chory był również leczony zatwierdzonymi terapiami ALS podczas i/lub przed rozpoczęciem badania.

Clenbuterol znacząco poprawił wynik Myometer, zarówno dla kończyn górnych (20% w ciągu 3 miesięcy i 23% w ciągu 6 miesięcy), jak i dla kończyn dolnych (22% w ciągu 3 miesięcy i 27% w ciągu 6 miesięcy). Wynik MRC wykazywał tendencję do poprawy, ale nie było to istotne statystycznie. Wynik FVC wykazywał tendencję do poprawy w ciągu 3 miesięcy (5%) i był istotny w ciągu 6 miesięcy (10%).

Wyniki rozszerzenia oznakowania otwartego wykazały, że uczestnicy otrzymujący PB/TUDCA żyli znacznie dłużej niż osoby otrzymujące placebo (25 miesięcy vs. 18,5 miesiąca lub 44% mniejsze ryzyko zgonu). Po 2 latach ±51,6% pacjentów otrzymujących PB/TUDCA nadal żyło, w porównaniu z 33,9% w grupie otrzymującej placebo.

Wyczerpujące informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Ammonaps (sodium phenylbutyrate) w zatwierdzonym wskazaniu znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego poniżej oraz w części dotyczącej zasobów.

Referencje:

Ammonaps (sodium phenylbutyrate), EMA product overview, cytowany w dniu 16 października 2020 r.

Badanie bezpieczeństwa stosowania doustnego Sodium Phenylbutyrate u pacjentów z ALS (stwardnienie zanikowe boczne), badanie kliniczne NCT00107770, cytowane 20 października 2020 r.

AMX0035 u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) (CENTAUR), badanie kliniczne CENTAUR (NCT03127514), cytowane 20 października 2020 r.

Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis, Paganoni S., NEJM, 3 września 2020 r.

Long-Term Survival of Participants in the CENTAUR Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol in ALS, Paganoni S., Muscle & Nerve, Oct 16, 2020

Badanie 2 fazy sodium phenylbutyrate w ALS, Cudkowicz M., Amyotroph Lateral Scler., Apr 2009