Inhibitory KRAS w leczeniu raka płuc: Wszystko o nowych terapiach dających nadzieję

Ostatnia aktualizacja: 15 stycznia 2024 r.

Inhibitory KRAS w leczeniu raka płuc: Wszystko o nowych terapiach dających nadzieję

Możesz legalnie uzyskać dostęp do nowych leków, nawet jeśli nie zostały one zatwierdzone w Twoim kraju.

Dowiedz się jak

Jeśli Ty lub ktoś z Twoich bliskich choruje na raka płuc, prawdopodobnie znasz już termin KRAS. Niezależnie od tego, czy tak jest, czy jesteś nowy w temacie, jesteś we właściwym miejscu. 

W tym artykule wyjaśnimy wszystko, co musisz wiedzieć o mutacjach KRAS i inhibitorach KRAS, w tym jak działają i jak zmieniają krajobraz leczenia raka płuc.

Onkogen KRAS i jego mutacje

KRAS, skrót od Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Podobnie jak inne onkogeny, KRAS ma zdolność przekształcania komórek w komórki nowotworowe w określonych okolicznościach [1]. Okoliczności te są często związane z mutacjami onkogenu - tj. mutacjami KRAS.

Niezmieniona, naturalna forma KRAS jest znana jako KRAS typu dzikiego. Wytwarza on białko, które sygnalizuje komórkom, że powinny rosnąć, namnażać się lub umierać. 

W przypadku wystąpienia mutacji KRAS białko wytwarzane przez onkogen KRAS staje się nadaktywne. Wysyła ono sygnały do komórek, powodując ich wzrost i rozprzestrzenianie się w organizmie [2].

Rodzaje mutacji KRAS w raku płuc

Mutacje KRAS występują w 20-40% wszystkich nowotworów płuc [4]. Istnieje wiele rodzajów mutacji KRAS. Jednak jeśli chodzi o raka płuc, najczęstszymi mutacjami są KRAS G12C, G12D i G12V. Stanowią one odpowiednio 33,6%, 23,9% i 22,1% wszystkich mutacji KRAS [3 ].

 

 

mutacje krasmutacje kras
Źródło: Frontiers in Oncology

Standardowe metody leczenia raka płuc z mutacją KRAS

Pierwsza linia leczenia raka płuca jest taka sama u pacjentów z mutacją KRAS i bez niej. Standardowe kursy leczenia obejmują chirurgię, radioterapię, chemioterapię, immunoterapię lub ich kombinację [5].

Czy chemioterapia działa na mutacje KRAS?

W przypadku niektórych pacjentów standardowe terapie mogą przynieść pozytywne rezultaty. Wyniki różnią się w zależności od pacjenta. Niektóre badania pokazują, że immunoterapia może być bardziej skuteczna niż chemioterapia przeciwko NSCLC z mutacją KRAS. W rzeczywistości niedrobnokomórkowe raki płuc (NSCLC) z mutacją KRAS wydają się reagować na immunoterapię równie dobrze jak NSCLC bez mutacji KRAS [6]. 

Ale co z pacjentami, u których standardowe kursy leczenia nie przyniosły (wystarczającego) sukcesu? Do 2021 r. nie było innych opcji leczenia drugiego rzutu dostępnych dla pacjentów z NSCLC z mutacją KRAS.

Obecnie istnieje nowy rodzaj leczenia. Są to inhibitory KRAS. 

Inhibitory KRAS: To już nie mrzonka

Przez dziesięciolecia bezpośrednie namierzanie zmutowanych białek KRAS stanowiło wyzwanie dla badaczy zajmujących się nowotworami. Częściowo wynika to z natury KRAS. Jego mała i płytka powierzchnia utrudnia wiązanie się z nim małych cząsteczek [7]. Ponadto każdy rodzaj mutacji KRAS wymaga innego podejścia. To, co działa na KRAS G12C, niekoniecznie będzie działać na KRAS G12D lub KRAS G12V.

Przez lata badano pośrednie inhibitory KRAS. Niektórzy próbowali zakłócić lokalizację błonową KRAS. Inni próbowali zakłócać interakcję między KRAS a jego białkami efektorowymi. Wszystkie te pośrednie podejścia przyniosły niezadowalające wyniki [7].

Dlatego też posiadanie pierwszych zatwierdzonych bezpośrednich inhibitorów KRAS jest największym niedawnym przełomem w leczeniu NSCLC z mutacją KRAS.

nowe inhibitory krasnowe inhibitory kras

Inhibitory KRAS dla KRAS G12C 

Ze względu na dynamiczny mechanizm cyklizacji nukleotydów, KRAS szybko przełącza się między stanem "aktywnym" i "nieaktywnym" - tj. stanem, w którym wysyła sygnały wzrostu do komórek lub stanem, w którym ich nie wysyła. W przypadku wystąpienia mutacji KRAS G12C, KRAS "utknie" w aktywnym stanie sygnalizacji [8].

Naukowcy od dawna dążą do osiągnięcia za pomocą inhibitorów KRAS G12C stabilizacji KRAS w jego nieaktywnym stanie. 

Obecnie istnieją dwa zatwierdzone inhibitory KRAS G12C, które osiągają ten cel. Jednym z nich jest Sotorasib (znany również jako Lumakras), a drugim - Adagrasib (znany również jako Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Od czasu zatwierdzenia przez FDA w 2021 r., Sotorasib został zatwierdzony w wielu innych regionach na całym świecie. Jest stosowany jako terapia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją KRAS G12C.

Sotorasib jest również testowany na pacjentach z innymi rodzajami raka z mutacją KRAS G12C - np. rakiem trzustki lub jelita grubego. Potrzeba więcej badań, aby zrozumieć potencjał Sotorasib w leczeniu innych rodzajów raka.

Jeśli witryna Sotorasib nie jest zatwierdzona w Twoim kraju, nadal możesz uzyskać do niej dostęp, jeśli masz receptę. Dowiedz się, jak możemy pomóc Ci uzyskać dostęp do Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib jest nowszym lekiem niż Sotorasib. Jak dotąd został zatwierdzony tylko w USA, ale jego wstępne wyniki są dość obiecujące. 

Podobnie jak Sotorasib, Adagrasib jest stosowany u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, u których standardowe terapie, takie jak chemioterapia lub immunoterapia, nie przyniosły wystarczających rezultatów. 

Istnieją pewne niewielkie różnice między Sotorasib a Adagrasibem. Jednak oba inhibitory KRAS G12C działają ogólnie w podobny sposób.

Jeśli lek Adagrasib nie został zatwierdzony w Twoim kraju, nadal możesz uzyskać do niego dostęp, jeśli masz receptę. Dowiedz się, jak możemy pomóc Ci uzyskać dostęp do leku Adagrasib.

Inhibitory KRAS dla KRAS G12D

Obecnie nie ma zatwierdzonego inhibitora KRAS ukierunkowanego konkretnie na mutację KRAS G12D. Istnieje jednak kilka inhibitorów w fazie rozwoju, w tym TH-Z835, TH-Z827, KD-8 i MRTX1133 [11]. Niektóre z nich są na bardzo wczesnym etapie rozwoju. MRTX1133 jest najbardziej obiecującym inhibitorem KRAS G12D w fazie rozwoju. Został on dopuszczony do badań klinicznych fazy 1 [10].

Inhibitory Pan-KRAS

Obecnie opracowywany jest również nowy rodzaj inhibitorów KRAS. Leki te, znane jako inhibitory pan-KRAS, mają na celu zwalczanie wielu mutacji KRAS jednocześnie [12]. Opracowywane inhibitory pan-KRAS obejmują BI 1701963 i RMC-6236. Potencjalne zastosowanie BI 1701963 w połączeniu z Lumakras (sotorasib) jest obecnie również badane [13 ].

Oporność na inhibitory KRAS

Inhibitory KRAS wykazują pozytywne wyniki kliniczne. Niestety, komórki nowotworowe ostatecznie rozwijają mechanizmy oporności na te terapie celowane. Na przykład poprzez dalsze mutacje KRAS, które uniemożliwiają prawidłowe wiązanie się leku z cząsteczką KRAS.

W rezultacie nawet u pacjentów, u których guzy ustabilizowały się lub zmniejszyły pod wpływem inhibitorów KRAS, po pewnym czasie może dojść do progresji choroby [14].

Naukowcy szukają różnych sposobów radzenia sobie z opornością na inhibitory KRAS. Niektóre z nich to terapia skojarzona i naprzemienne stosowanie różnych inhibitorów [15]. Inhibitory Pan-KRAS mogą również odgrywać rolę w rozwiązywaniu problemu oporności na inhibitory KRAS. Potrzeba jednak więcej danych, aby określić najlepsze podejście.  

Ostatnie słowa na temat inhibitorów KRAS

Wyzwania związane z leczeniem mutacji KRAS w raku płuca są dalekie od zakończenia. Jednak dla zaawansowanych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia, inhibitory KRAS otwierają zupełnie nową drogę nadziei.

Wraz ze wzrostem popularności inhibitorów KRAS i inhibitorów pan-KRAS, mamy nadzieję, że pojawi się więcej opcji leczenia dostępnych dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Gdy tylko nowe terapie NSCLC zostaną zatwierdzone w dowolnym miejscu na świecie, Everyone.org może pomóc w uzyskaniu do nich dostępu na całym świecie. Skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się więcej. 

 

Skontaktuj się z nami

 

Referencje:

 

  1. Definicja onkogenu - Słownik terminów nowotworowych NCI - NCI. National Cancer Institute, Dostęp 16 czerwca 2023 r.
  2. Definicja genu KRAS - Słownik terminów nowotworowych NCI - NCI. National Cancer Institute, Dostęp 16 czerwca 2023 r.
  3. Charakterystyka mutacji KRAS jest krytycznym czynnikiem determinującym immunoterapię i inne terapie niedrobnokomórkowego raka płuca. Frontiers, 2 grudnia 2021 r.
  4. Niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją KRAS: Konwergencja małych cząsteczek i hamowanie immunologicznych punktów kontrolnych. NCBI, 7 marca 2019 r.
  5. KRAS i rak płuca. American Lung Association, 17 listopada 2022 r.
  6. Van Geffen, Wouter H. Skuteczność immunoterapii w zaawansowanym NSCLC z mutacją KRAS: Rzeczywiste badanie w chińskiej populacji. Frontiers, 19 stycznia 2023 r.
  7. Mutacja KRAS: od nieleczalnego do leczalnego w raku. Transdukcja sygnału i terapia celowana, 15 listopada 2021 r. 
  8. Terapia ukierunkowana na KRAS podwaja się jako składnik immunoterapii. National Cancer Institute, 31 października 2022 r.
  9. Tucker, Nichole. Leczenie nowym inhibitorem KRAS rozpoczyna się w badaniu fazy 1/1B COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 stycznia 2023 r.
  10. Mirati ogłasza zatwierdzenie IND przez amerykańską FDA umożliwiające rozpoczęcie fazy 1 dla pierwszego w swojej klasie doustnego selektywnego inhibitora KRASG12D, MRTX1133. PR Newswire, 19 stycznia 2023 r.
  11. Terapie celowane KRAS G12D w raku trzustki: Czy twierdza została zdobyta? Frontiers, 8 listopada 2022 r.
  12. Rozszerzenie zasięgu onkologii precyzyjnej poprzez leczenie wszystkich mutacji KRAS. Cancer Discovert, 01 kwietnia 2022 r.
  13. BI rozpoczyna współpracę z Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 września 2021 r.
  14. Oporność na inhibitory KRASG12C w niedrobnokomórkowym raku płuca. NCBI, 24 grudnia 2021 r.
  15. Kolejne kroki dla inhibitorów KRAS koncentrują się na zwalczaniu oporności. OncLive, 17 stycznia 2022 r.